R8140 Rapamycin 西罗莫司 25MG
 

一、实验用西罗莫司的基本信息
产品名称：西罗莫司
英文名称：Rapamycin
CAS：53123-88-9
别名：雷帕霉素；瑞帕霉素；RAPA;RPM
货号：R8140
规格：25mg
纯度：98%
性状：白色固体结晶
化学式：C51H79NO13
分子量：914.172 g/mol
结构式：

熔点：183-185℃
化学性质：亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。
库存：大量现货
购买方式：款到发货，特殊情况特殊说明，详情请咨询010-56371206 张净花
二、西罗莫司的描述：
    西罗莫司（Rapamycin，RAPA，RPM），又名Sirolimus，属大环内酯类抗生素，与FK506的结构相似。（RAPA）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。西罗莫司通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。从临床应用来看，西罗莫司有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。2010年3月，美国德克萨斯州大学的一项研究显示，西罗莫司可用于治疗阿尔茨海默症，该药物成分也存在于复活岛土壤中细菌的分泌物。起初西罗莫司被研究作为低毒性的抗真菌药物，1977年发现西罗莫司具有免疫抑制作用，1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用，目前（2010年）RAPA的I、II期临床试验已结束，III期临床试验正在进行之中。从目前动物实验及临床应用的效果看，西罗莫司是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。
三、作用机理
    西罗莫司通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，西罗莫司可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。西罗莫司和FK506一样，结合在相同的免疫亲和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12复合物，这种复合物不能与钙调素结合，并且西罗莫司亦不抑制T细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成。这种复合物的靶蛋白 早是在酵母菌中被确定，称为TOR1和TOR2。
四、合成途径
    西罗莫司由七单位的乙酸盐和七单位的丙酸盐通过聚酮途径合成，所需的O-甲基来自于甲硫氨酸。其实氮源时莽草酸经还原后的衍生物，从莽草酸形成环己烷衍生物的过程中保留了环己烷基的完整性。赖氨酸先脱氨幻化形成羧酸**，再由羧酸**与聚酮乙酰键和酰胺键连接，形成了西罗莫司的初始结构。
五、研究发现
    研究发现西罗莫司能抑制70-KDaS6激酶（p70S6K）的活性，该酶与细胞周期中的许多关键的不同细胞过程有密切的关系。但是在无细胞体系（cell-freesystem）中，RAPA-PKBP复合物却不能抑制p70S6K的活性，亦即RAPA-PKBP复合物与p70S6K之间无直接的相互作用，故推测西罗莫司可能作用于p70S6K之前的过程，抑制其他激酶或激活磷酸酶，其结果是西罗莫司至少抑制二种底物：①促进蛋白合成的S6核糖体蛋白，②诱导增殖细胞核抗原（PCNA）基因的转录诱导的cAMP反应元件调节因子（CREM）。西罗莫司对DNA多聚酶δ来说是一种必要的过程因子，同时在细胞进入S期的过程中亦是需要的。
六、细胞周期
    西罗莫司能降低细胞周期依赖性激酶（cdk）和细胞周期蛋白（cyclin）复合物激酶的活性。细胞周期全过程需要不间断的cdk和cyclin复合物的活化。西罗莫司对cdk2、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平无任何影响，但却能降低cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE复合物的激酶活性。在G1期的中晚期进程中，这些激酶的活性包括从cyclin-cdk复合物中去除cyclin依赖的激酶抑制因子p27kip1，西罗莫司通过抑制了cyclin-cdk复合物激酶的活性，从而预防了p27的清除，阻断了cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE复合物的活化，结果导致之后的细胞进程被抑制：视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的过磷酸化和Rb-E2F复合物的分离。E2F转录因子的活化降低导致了细胞周期蛋白cdc2、cyclinA以及转录活性需要的丝氨酸/苏氨酸激酶的下调。
    西罗莫司对在细胞周期中有关键作用的原癌基因Bcl-2的转录有抑制作用，Bcl-2的表达减少可促使活化的淋巴细胞凋亡。西罗莫司也可预防CD-28介导的IKBα的下调，抑制了c-rel的细胞核易位。c-rel是一种CD-28反应元件调节子结合因子，能使IL-2的基因表达持续下调。
此外，西罗莫司对细胞由G1期至S期的发展的干扰作用，在体外实验证实它不是一种有效的细胞因子合成抑制剂，而是对活化T细胞和B细胞的生长因子和细胞因子等产生相反作用。RAPA不局限于对免疫系统的细胞产生作用，它亦能抑制平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等的增殖。
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